Αρχική > ΓΙΑ ΕΙΔΙΚΟΥΣ ΥΓΕΙΑΣ > Βιολογικός ρόλος της λιποπρωτεΐνης (a)
ΓΙΑ ΕΙΔΙΚΟΥΣ ΥΓΕΙΑΣΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΕΣ ΥΓΕΙΑΣΙΑΤΡΙΚΑ ΑΡΘΡΑ

Βιολογικός ρόλος της λιποπρωτεΐνης (a)

Μοιράσου το άρθρο

Γενοβέφα Κολοβού

Διευθύντρια Καρδιολογικού Τομέα, Υπεύθυνη Μονάδας LDL Αφαίρεσης, Υπεύθυνη Εξωτερικών Ιατρείων και Προληπτικής Καρδιολογίας, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

Η ύπαρξη της λιποπρωτεΐνης (a) [Lp(a)] έχει επιβεβαιωθεί γενετικά, βιοχημικά και ανοσολογικά στους ανθρώπους και σε άλλα θηλαστικά, συμπεριλαμβάνοντας τις μαϊμούδες Παλαιού Κόσμου, τις μαϊμούδες Νέου Κόσμου και τους μικρούς και μεγάλους πιθήκους. Επίσης, η Lp(a) ανιχνεύεται στους σκαντζόχοιρους, αλλά δεν εκφράζεται στα συχνά εξεταζόμενα πειραματόζωα όπως οι αρουραίοι, οι ποντικοί, τα κουνέλια, τα ινδικά χοιρίδια και οι χοίρειοι. Η Lp(a) συντίθεται στο ήπαρ αλλά και σε άλλους ιστούς όπως στους όρχεις (στις μαϊμούδες) και στην αορτή και καρωτιδικές αρτηρίες (στους ανθρώπους). Αποτελείται από εστέρες χοληστερόλης, φωσφολιπίδια και τριγλυκερίδια καθώς και από επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες 80-90 αμινοξέων διαταγμένων σε τριτοταγή δομή. Στους ανθρώπους η Lp(a) παρουσιάζει ασυνήθιστη ποσοτική γενετική δομή και με πάνω από 1.000 φορές (<0.001 με >1 mg/mL) διαφορές στις συγκεντρώσεις των επιπέδων της στο πλάσμα μεταξύ ατόμων.

Τα υψηλά επίπεδα της Lp(a) στο πλάσμα είναι σημαντικός παράγοντας για την αθηροθρομβωτική καρδιαγγειακή νόσο στους Καυκάσιους και στους Ασιάτες κάτι που ενδεχομένως να μην ισχύει στην Αφρικάνικη φυλή. Τα επίπεδα πλάσματος της Lp(a) καθορίζονται κυρίως από τους πολυμορφισμούς του LPA γονιδίου. Δεν είναι γνωστό πώς η Lp(a) εξελίχθηκε κατά τη διάρκεια της εξέλιξης των ειδών, και γιατί η εμφάνισή της περιορίστηκε μόνο στα ορισμένα είδη, όπως στον άνθρωπο, στα πρωτεύοντα παλαιού κόσμου, στις μαϊμούδες και στον σκαντζόχοιρο. Η επιλεκτική παρουσίαση της Lp(a) σε ορισμένα είδη πυροδότησε πολλές θεωρίες για την προέλευση και εξέλιξή της.

Το ενδιαφέρον για την Lp(a) έγινε έντονο όταν διαπιστώθηκε ότι υπάρχει γενετική διαφοροποίηση της απολιποπρωτεΐνης (α) η οποία παρουσιάζει ασυνήθιστο παράδειγμα μεγάλου μήκους νουκλεοτιδικών επαναλήψεων στην κωδικοποιημένη περιοχή και διαφέρει από άτομο σε άτομο. Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την Lp(a) ως προστατευτική παράμετρος κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του ανθρώπου. Επίσης, η παρουσία της απολιποπρωτεΐνης (α) δεν συνηγορεί απαραίτητα ως χρήσιμη λειτουργία. Άλλωστε, υπάρχουν άτομα με μη ανιχνεύσιμα ή πολύ χαμηλά επίπεδα της Lp(a) στο πλάσμα χωρίς να παρουσιάζουν κάποιο παθολογικό πρόβλημα.

Μια άλλη διαφορά στα επίπεδα της Lp(a) και στο μέγεθος της απολιποπρωτεΐνης (α), χωρίς να υπάρχει κάποια εξήγηση, είναι αυτή μεταξύ Αφρικανών και μη Αφρικανών. Μια εξήγηση που δίνεται είναι ότι στη μετακίνηση του είδους έξω από την Αφρική οι Homo sapiens άρχισαν να διασταυρώνονται με τους Νεάντερταλ. Ενδεχομένως, τα αυξημένα ή μειωμένα επίπεδα της Lp(a) να προσέφεραν κάποιο όφελος στην επιβίωση τους. Για παράδειγμα η συμβολή της Lp(a) στην ίαση των πληγών και τραυμάτων και στην αγγειογένεση θα μπορούσε να παίξει σημαντικό ρόλο. Αρχικά στη διάρκεια της εξέλιξης του ανθρώπινου γένους, οι παραπάνω ιδιότητες θα ήταν ευνοϊκές για την επιβίωση όπου το κυνήγι και οι διαμάχες με άλλα είδη θα ήταν καθημερινές ασχολίες του Homo sapiens. Μολονότι δεν έχει ερευνηθεί η επίδραση της Lp(a) στον τραυματισμένο ιστό η διαπίστωση ότι τα Kringle της απολιποπρωτεΐνης (α) περιέχουν τεμάχια του πλασμινογόνου που μετά τη διάσπαση του παράγεται αγγειοστατίνη πυροδότησε το ερευνητικό ενδιαφέρον. Έτσι, οι Lawn και συνεργάτες διαπίστωσαν στα πειραματικά μοντέλα ότι η απολιποπρωτεΐνη (α) δεν συμμετέχει στην αγγειογένεση. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι η απολιποπρωτεΐνη (α) επιλέχτηκε για τις ιδιότητες της που αφορούν την αιμόσταση και κυρίως την ινωδόλυση.

Μια άλλη χρήσιμη ιδιότητα της Lp(a) που ενδεχομένως να επηρέασε την εξελικτική της πορεία ήταν η δυνατότητα δέσμευσης της χοληστερόλης που περιέχει η LDL [το σύμπλεγμα Lp(a) περιέχει μια μονάδα LDL, μια μονάδα απολιποπρωτεΐνης (α) και μια μονάδα απολιποπρωτεΐνης Β-100] με το ινώδες που σχηματίζεται μετά τον τραυματισμό (Σχήμα 1). Όσον αφορά στον καταβολισμό της (Σχήμα 2) φαίνεται να συμμετέχουν τα νεφρά. Στα είδη με αυξημένα επίπεδα της Lp(a) έδινε προβάδισμα βοηθώντας τα με τη σύνθεση νέων κυτταρικών μεμβρανών (έχουν ανάγκη τη χοληστερόλη για τη δόμησή τους) στους τραυματισμένους ιστούς με αποτέλεσμα ταχύτερης θεραπείας τους. Αργότερα, όταν το ανθρώπινο γένος εξελίχθηκε σε αγρότες και ψαράδες οι ιδιότητες αυτές δεν ήταν απαραίτητες για την επιβίωση και μπορούσαν να επιβιώσουν και οι άνθρωποι με διαφορετικά επίπεδα τη Lp(a) όχι απαραίτητα προστατευτικά.

Η έλλειψη της συγκεκριμένης εκλεκτικότητας προς το γονίδιο της Lp(a) οδήγησε στην προστασία/συντήρηση του γονιδίου της απολιποπρωτεΐνης (α). Έτσι, στις καταστάσεις των ουδέτερων περιόδων της εξέλιξης του ανθρώπινου γένους, δόθηκε δυνατότατα στο σχηματισμό διαφόρων μεγεθών της απολιποπρωτεΐνης (α) μέσω του πολλαπλασιασμού των Κringle IV τύπου 2. Οι πολλαπλασιασμοί του Κringle IV τύπου 2 ακολουθίας και άλλων ακόμα άγνωστων αλλαγών στις υποκινητές περιοχές του γονιδίου οδήγησε σε διαφορετικά επίπεδα τις απολιποπρωτεΐνες (α) στο πλάσμα και διαφορετική έκφραση του γονιδίου χωρίς να προκαλεί κανένα μειονέκτημα στην εξέλιξη του ανθρώπινου γένους.

Επίσης, υπάρχει θεωρία ότι η απολιποπρωτεΐνη (α) ενδεχομένως να έπαιξε σημαντικό ρόλο στην προστασία από συγκεκριμένες λοιμώξεις. Αυτό στηρίχτηκε στο ότι πολλοί παθογόνοι εισβολείς (μικρόβια, παράσιτα και άλλα) εκφράζουν ενεργοποιητές του πλασμινογόνου ή υποδοχείς του πλασμινογόνου που τους επιτρέπει να εισέρχονται από το σημείο της εισβολής στην κυκλοφορία. Τα αυξημένα επίπεδα της Lp(a) θα μπορούσαν να εξουδετερώσουν αυτή τη δράση του εισβολέα λόγω της ομοιότητας των Kringle με το πλασμινογόνο.

Από την άλλη, η παρουσία της Lp(a) στον σκαντζόχοιρο έχει κινήσει το ενδιαφέρον πολλών ερευνητών. Ο σκαντζόχοιρος ανήκει στα «πρωτόγονα» σωζόμενα θηλαστικά. Οι πρόγονοι του αποσπάστηκαν από άλλα πλακουντοφόρα θηλαστικά 90 εκατομμύρια χρόνια πριν από σήμερα. Ανάλυση της αλληλουχίας της αιμοσφαιρίνης των θηλαστικών και του σκαντζόχοιρου τον κατατάσσει στο πιο απομακρυσμένο μονοπάτι των θηλαστικών και τον αποσύρει από τα πρωτεύοντα. Με μια μικρή επιφύλαξη, φαίνεται ότι ο σκαντζόχοιρος είναι μοναδικό ον στο είδος του που έχει Lp(a) ενώ δεν ανήκει στα πρωτεύοντα. Εικάζεται, ότι το γονίδιο της απολιποπρωτεΐνης (α) εμφανίστηκε χρονικά πριν από τη μεγάλη προσαρμοστική διάσπαση των θηλαστικών.

Μετά την προσαρμοστική διάσπαση η απολιποπρωτεΐνη (α) εξαφανίστηκε από τα περισσότερα θηλαστικά είδη και εμφανίστηκε ξανά στα θηλαστικά με διαφορετική αλληλουχία των νουκλεοτιδίων του γονιδίου της απολιποπρωτεΐνης (α) τα οποία ήταν παρόμοια με την αλληλουχία των νουκλεοτιδίων του γονιδίου του πλασμινογόνου. Εν τω μεταξύ, το γονίδιο της απολιποπρωτεΐνης (α) είχε υποστεί μεγάλους λειτουργικούς περιορισμούς και μεγάλες δομικές αλλαγές [μερικά τμήματα των 2 γονιδίων (απολιποπρωτεΐνης (α) και του πλασμινογόνου) ήταν ίδια].

Μια άλλη εξήγηση είναι ότι το γονίδιο τύπου απολιποπρωτεΐνης (α) ενδεχομένως να έχει αναδομηθεί περισσότερο από μια φορά κατά τη διάρκεια της εξέλιξης των ειδών. Οι Lawn και συνεργάτες πιστεύουν ότι το γονίδιο του πλασμινογόνου ήταν αυτό που διπλασιάστηκε 2 φορές κατά τη διάρκεια της εξέλιξης των ειδών και η μια γραμμή εξελίχθηκε ανεξάρτητα από την άλλη σε σημερινή απολιποπρωτεΐνη (α) στους σκαντζόχοιρους και στα πρωτεύοντα είδη. Έτσι, στους σκαντζόχοιρους το γονίδιο του τύπου απολιποπρωτεΐνης (α) προέρχεται από το διπλασιασμό του γονιδίου του πλασμινογόνου και στην αντιγραφή του αφαιρέθηκαν τα περισσότερα τμήματα εκτός του Kringle ΙΙΙ το οποίο αντιγράφτηκε πολλές φορές.

Η Lp(a) πιστοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον Berg το 1963 με τη χρήση ανοσολογικής μεθόδου, ο οποίος πίστευε ότι είναι μια παραλλαγή των σωματιδίων LDL. Ο Berg εμβολίασε κουνέλια με ανθρώπινα σωματίδια LDL για να παρακολουθήσει αντιγόνα έναντι των β λιποπρωτεϊνών. Έτσι ανακάλυψε ότι τα αντιγόνα έναντι των LDL σωματιδίων δεν ανιχνεύονται σε όλα τα εξεταζόμενα κουνέλια. Αυτό το σύστημα ονομάστηκε Lp αναφέροντας στη λιποπρωτεΐνη. Η θετική απάντηση ονομάστηκε Lp(α+) και η αρνητική Lp(α-). Την ίδια εποχή βρέθηκε ότι το αντιγόνο της Lp(α) ανήκει στις πρωτεΐνες με πυκνότητα 1019-1063 g/l. Οι μελέτες οικογενειών ανέδειξαν ότι το Lp αντιγόνο καθορίζεται γενετικά και η Lp(a) βρέθηκε σε ποσοστό 30-40% των εξεταζομένων ατόμων. Έτσι, η Lp(a) θεωρήθηκε ότι καθορίζεται γενετικά και είναι γενετική παραλλαγή των LDL σωματιδίων. Το 1987 οι Macklean και συνεργάτες βρήκαν την αλληλουχία της απολιποπρωτεΐνης (α).

ΒιβλιογραφΙα

  1. Kostakou PM, Hatzigeorgiou G, Kolovou V, et al. Lipoprotein (a) Evolution: Possible Benefits and Harm. Genetic and Non-Genetic Factors Influencing its Plasma Levels. Curr Med Chem 2017;24:969-978.
  2. Kolovou GD, Katsiki N, Mikhailidis DP. Editorial: Lipoprotein (a), More than Just Cholesterol? Curr Med Chem 2017;24:952-956.
  3. Utermann G. Genetic architecture and evolution of the lipoprotein(a) trait. Curr Opin Lipidol 1999;10:133-141.
  4. Hobbs HH, White AL. Lipoprotein(a): Intrigues and insights. Curr Opin Lipidol 1999;10:225-236.
  5. Lawn RM, Schwartz K, Patthy L. Convergent evolution of apolipo­protein(a) in primates and hedgehog. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:11992-11997.
  6. Rubin J, Kim HJ, Pearson TA, et al. The apolipoprotein(a) gene: Linkage disequilibria at three loci differs in African Americans and Caucasians. Atherosclerosis 2008;201:138-147.
  7. Demant T, Seeberg K, Bedynek A, et al. The metabolism of lipoprotein(a) and other apolipoprotein B-containing lipoproteins: a kinetic study in humans. Atherosclerosis 2001;157:325-339.
  8. Boyle MD, Lottenberg R. Plasminogen activation by invasive human pathogens. Thromb Haemost 1997;77:1-10.
  9. Κολοβού Γ. Το Αίνιγμα της Λιποπρωτεΐνης (α). 2016, Εκδόσεις, Καμπύλη.
  10. Langsted A, Nordestgaard BG. Antisense Oligonucleotides Targeting Lipoprotein(a). Curr Atheroscler Rep 2019;21:30.
  11. Berg K. A new serum type system in man–the LP system. Acta Pathol Microbiol Scand 1963;59:369-382.