Σταύρος Θ. Λιάτης
Επιμελητής Α΄ ΕΣΥ
Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών & Διαβητολογικό Κέντρο, Γ.Ν.Α. «Λαϊκό»
Οι ινκρετίνες είναι πολυπεπτιδικές ουσίες-ορμόνες που παράγονται στο λεπτό έντερο, και – μεταξύ άλλων – αυξάνουν την μεταγευματική έκκριση ινσουλίνης. Είναι γνωστό από το 1970 ότι η χορήγηση ίσων ποσοτήτων γλυκόζης από το στόμα και ενδοφλεβίως οδηγεί, στην πρώτη περίπτωση, σε πολύ μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης. Η διαφορά αυτή οφείλεται στη δράση των ινκρετινών, δηλαδή του GLP-1 (Glugagen like peptide) και του GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Έχει βρεθεί ότι στα άτομα με διαβήτη τύπου 2 η δράση των ινκρετινών είναι ελαττωμένη.
Το GLP-1 εκτός από την ισχυρή ινσουλινοτρόπο δράση του, αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης. Ανακαλύφθηκε ακόμη ότι ασκεί ανασταλτική επίδραση στην κινητικότητα του στομάχου, επιβραδύνοντας την κένωση αυτού με αποτέλεσμα να μειώνει (και με αυτόν τον τρόπο) τις μεταγευματικές αιχμές γλυκόζης στο πλάσμα. Τέλος, η ινκρετίνη αυτή καταστέλλει την όρεξη και την πρόσληψη τροφής τόσο σε υγιή άτομα όσο και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Με βάση τα παραπάνω δεδομένα το GLP-1 θεωρήθηκε ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Ωστόσο, το βασικό πρόβλημα που έπρεπε να ξεπεραστεί, προκειμένου να επιτευχθεί ο σκοπός αυτός, ήταν η ταχύτατη αποδόμησή του GLP-1 από το ένζυμο διπεπτίδυλο-πεπτιδάση IV (DPP-IV). Έτσι, οι προσπάθειες της έρευνας στράφηκαν είτε στην παρασκευή ουσιών με δομή και δράση ανάλογη του GLP-1 αλλά ανθεκτικών στην αποδόμηση από το ένζυμο DPP-IV, είτε στην ανακάλυψη ουσιών-αναστολέων του DPP-IV. Σήμερα, αρκετά φάρμακα που ανήκουν και στις δύο αυτές κατηγορίες κυκλοφορούν στην αγορά και χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική φαρέτρα έναντι της υπεργλυκαιμίας στο διαβήτη τύπου 2. Αρκετά ακόμη βρίσκονται σε στάδιο προχωρημένης έρευνας και η έλευσή τους στην αγορά αναμένεται σύντομα.
Αγωνιστές GLP-1
Στις κλινικές δοκιμές, βρέθηκε ότι μειώνουν τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (ΗbA1c), σε άλλοτε άλλο βαθμό, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης. Σπανίως προκαλούν υπογλυκαιμία και – γεγονός ιδιαίτερα σημαντικό – η χορήγησή τους συνοδεύεται από κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους, κυρίως μέσω ανορεξιογόνου δράσης. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις (σε κυτταροκαλλιέργειες και πειραματόζωα) ότι αυξάνουν τη μάζα και βελτιώνουν τη λειτουργικότητα των β-κυττάρων.
Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι οι αγωνιστές GLP-1 ασκούν ευνοϊκή δράση στο καρδιαγγειακό σύστημα, όπου ενδεχομένως δρουν αυξάνοντας την αντοχή του μυοκαρδίου στην ισχαιμία. Οι δράσεις αυτές βρίσκονται σήμερα στο επίκεντρο της έρευνας και πολλές σχετικές κλινικές δοκιμές είναι σε εξέλιξη, με τα αποτελέσματά τους να αναμένοντα τα προσεχή 4-5 έτη.
Η κυριότερη, ανεπιθύμητη ενέργεια των φαρμάκων αυτών είναι η εμφάνιση ναυτίας, σε αρκετά μεγάλο ποσοστό ασθενών, η οποία βελτιώνεται μερικώς με την πάροδο του χρόνου. Κάποιου βαθμού ανησυχία προκάλεσε η αύξηση αναφοράς επεισοδίων οξείας παγκρεατίτιδας μετά την κυκλοφορία τους. Προς το παρόν συνιστάται η άμεση διακοπή τους εάν εμφανιστούν συμπτώματα που μπορεί να οφείλονται σε παγκρεατίτιδα.
Οι αγωνιστές GLP-1 χορηγούνται με υποδόρια ένεση. Η συχνότητα χορήγησής τους διαφέρει μεταξύ των διαφόρων φαρμάκων, αναλόγως της διάρκειας δράσης τους. Σήμερα, στην παγκόσμια αγορά κυκλοφορούν τρία σκευάσματα: η εξενατίδη (βραχείας δράσης μιμητικό του GLP-1 που χορηγείται δις ημερησίως), η λιραγλουτίδη (ανάλογο του GLP-1 μακράς δράσης που χορηγείται άπαξ ημερησίως) και η εξενατίδη LAR (εξενατίδη παρατεταμένης δράσης με χορήγηση άπαξ την εβδομάδα). Η εξενατίδη LAR δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα. Σε προχωρημένο στάδιο κλινικών δοκιμών βρίσκονται η λισιξενατίδη και η αλμπιγλουτίδη.
Αναστολείς του DPP-IV (γλιπτίνες)
Τα φάρμακα αυτά χορηγούνται από το στόμα και δρουν αναστέλλοντας το υπεύθυνο ένζυμο για την αποδόμηση του GLP-1. Επομένως η δράση τους ασκείται έμμεσα, αυξάνοντας τα επίπεδα του ενδογενούς GLP-1 στο πλάσμα. Η χορήγηση αναστολέων του DPP-4 σε άτομα με διαβήτη τύπου 2, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης), οδηγεί σε βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης, η οποία φαίνεται ότι είναι κατά τι μικρότερη από εκείνην που επιφέρουν οι αγωνιστές GLP-1. Όπως και οι αγωνιστές GLP-1, οι γλιπτίνες σπάνια προκαλούν υπογλυκαιμία. Επιπλέον, με τα φάρμακα αυτά δεν παρατηρείται μείωση (αλλά ούτε και αύξηση) του σωματικού βάρους. Ιδιαίτερη σημασία στην κλινική πράξη έχει η δυνατότητα χορήγησής τους ακόμη και επί σοβαρού βαθμού νεφρικής ανεπάρκειας, σε μειωμένη δόση. Η λιναγλιπτίνη (δεν κυκλοφορεί ακόμη στην Ελλάδα) δεν χρειάζεται μείωση της δόσης.
Όπως και με τους αγωνιστές GLP-1, υπάρχουν ενδείξεις ότι οι αναστολείς DPP-IV βελτιώνουν τη λειτουργικότητα των β-κυττάρων και έχουν θετικές επιδράσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα. Σχετικές κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη και για την κατηγορία αυτή και τα αποτελέσματά τους αναμένονται με ενδιαφέρον μέσα στα επόμενα έτη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ιδιαίτερα ήπιες. Με τους αναστολείς DPP-IV σπανίως παρατηρείται ναυτία. Αντίστοιχες παρατηρήσεις (όπως και με τους αγωνιστές GLP-1) για αυξημένη επίπτωση παγκρεατίτιδας αναφέρθηκαν σε μελέτες φαρμακοεπαγρύπνησης και για τους αναστολείς DPP-IV. Τα φάρμακα αυτά πρέπει να διακόπτονται όταν υπάρχει κλινική υποψία παγκρεατίτιδας.
Οι αναστολείς DPP-IV χορηγούνται από το στόμα. Σήμερα, στην παγκόσμια αγορά κυκλοφορούν η σιταγλιπτίνη, η βιλνταγλιπτίνη, η σαξαγλιπτίνη και η λιναγλιπτίνη. Η τελευταία δεν κυκλοφορεί ακόμη στην Ελλάδα (αναμένεται έγκριση από τον ΕΟΦ), ενώ οι δύο πρώτες κυκλοφορούν παράλληλα και σε έτοιμο συνδυασμό με τη μετφορμίνη.